ALSの進行は古代ウイルスと関連している

まとめ：研究者らは、ALSの進行と、胎盤の発達における役割で伝統的に知られているタンパク質であるPEG10との間の予期せぬ関連性を発見した。 神経組織内でこのタンパク質が過剰に存在すると、ALS の原因となる細胞の挙動が変化することが観察されています。 研究チームは現在、この不正タンパク質を阻害することを目的として、関与する分子経路を研究しており、新たな治療法への道を開く可能性がある。

重要な事実:

ソース：コロラド大学

毎年5,000人以上がALS（筋萎縮性側索硬化症）と診断されている。ALSは致死的な神経変性疾患で、脳や脊髄の神経細胞を攻撃し、徐々に話す、動く、食べる、呼吸する能力を奪う。

現在までに、進行を適度に遅らせる薬剤はほんの一握りしか存在しません。 治療法はありません。

しかし、ボルダー大学の研究者らは、この病気における驚くべき新たな役割を特定した。それは、逆説的に、胎盤の発達を可能にする重要な役割で最もよく知られている古代のウイルス様タンパク質である。

この研究結果は最近、雑誌「eLife」に掲載されました。

「私たちの研究は、PEG10として知られるこの奇妙なタンパク質が神経組織に高レベルで存在すると、ALSに寄与する形で細胞の挙動を変化させることを示唆しています」と、主著者で生化学部門の助教授であるアレクサンドラ・ホワイトリー氏は述べた。

ホワイトリー氏の研究室は現在、関与する分子経路を理解し、不正タンパク質を阻害する方法を見つけることに取り組んでいる。

「まだ初期の段階ですが、この病気の根本原因を解明するためのまったく新しい種類の治療法につながる可能性があると期待されています。」

ますます多くの研究が、ヒトゲノムの約半分が、3,000万～5,000万年前に私たちの霊長類の先祖に感染したウイルス（レトロウイルスとして知られる）や、トランスポゾンとして知られる同様のウイルスに似た寄生虫によって残されたDNAの断片で構成されていると示唆しています。 HIV のように、新しい細胞に感染して病気を引き起こす能力があることがよく知られているものもあります。

牙を失ったオオカミのように、時間の経過とともに飼いならされるようになり、世代から世代へと受け継がれ続ける間に複製能力を失い、人類の進化と健康を形作ってきた動物もいます。

PEG10 (Paternally Expressed Gene 10) は、そのような「家畜化されたレトロトランスポゾン」の 1 つです。 研究によると、これは哺乳類の胎盤の発達（人類の進化における重要なステップ）を可能にする上で重要な役割を果たした可能性が高いことが示されています。

しかし、ウイルスのジキルとハイドのように、それが間違った場所に過剰に存在すると、特定の癌やアンジェルマン症候群と呼ばれる別のまれな神経疾患などの病気を引き起こす可能性があることが研究で示唆されています。

ホワイトリー博士の研究は、ウイルス様タンパク質とALSを結びつけた初めての研究であり、PEG10がALS患者の脊髄組織に高レベルで存在し、脳と神経細胞のコミュニケーションを可能にする機構を妨害している可能性が高いことを示した。

「PEG10の蓄積がALSの特徴であるようだ」とホワイトリー博士は述べ、同氏はすでにPEG10のバイオマーカー、つまり診断方法としての特許を取得している。

ホワイトリー氏は、ALS や古代ウイルスの研究を始めたわけではありません。

その代わりに、彼女は細胞がどのように余分なタンパク質を除去するかを研究している。これは、典型的には良いものを過剰に摂取すると、アルツハイマー病やパーキンソン病を含む他の神経変性疾患に関係しているためである。

彼女の研究室は、問題のあるタンパク質が細胞内に蓄積するのを防ぐユビキリンと呼ばれる遺伝子の種類を研究する世界の 6 か所の研究室のうちの 1 つです。

2011年、ある研究では、ユビキリン-2遺伝子（UBQLN2）の変異が、ALS症例の約10％を占める家族性ALSの一部の症例と関連していることが判明した。 残りの 90% は散発性であり、遺伝すると考えられていません。

しかし、欠陥のある遺伝子がどのようにして致死性の病気を引き起こすのかは不明のままだ。

ハーバード大学医学部のホワイトリー氏らは、実験技術と動物モデルを用いて、まず、UBQLN2 が失火してブレーキをかけられなかった場合にどのタンパク質が蓄積するかを特定することに着手した。 何千もの考えられるタンパク質の中で、PEG10 がリストのトップになりました。

次に、ホワイトリー氏らは死亡した ALS 患者の脊髄組織 (医学研究財団ターゲット ALS から提供) を収集し、タンパク質分析 (プロテオミクス) を使用して、どれが過剰発現していると思われるかを調べました。

ここでも、7,000 を超える可能性のあるタンパク質の中で、PEG10 がトップ 5 に入りました。

別の実験で研究チームは、ユビキリンブレーキが本質的に壊れているため、PEG10タンパク質が蓄積し、脳から体に電気信号を伝える軸索の発達を妨げることを発見した。

この研究では、PEG10が散発性ALSと家族性ALSの両方の患者の組織で過剰発現していることが判明し、ウイルス様タンパク質が両方で重要な役割を果たしている可能性があることを意味している。

「PEG10がこの病気に寄与している可能性があるという事実は、ALS治療の新たな標的が得られる可能性があることを意味します」と彼女は述べた。 「寿命を数か月以上延ばす効果的な治療法がない恐ろしい病気にとって、これは非常に大きなことかもしれない。」

この研究はまた、タンパク質の蓄積に起因する他の病気のより深い理解や、古代のウイルスが健康にどのような影響を与えるかについてのより鋭い洞察につながる可能性があります。

この場合、いわゆる「飼いならされた」ウイルスが再び牙をむく可能性があるとホワイトリー氏は述べた。

「これらのウイルスのような活動が神経変性疾患の原因となる可能性があるため、家畜化とは相対的な用語です」と彼女は言う。 「そしてこの場合、胎盤にとっては良いことが神経組織にとっては悪いのかもしれません。」

著者：リサ・マーシャルソース：コロラド大学接触：リサ・マーシャル – コロラド大学画像：画像は Neuroscience News にクレジットされています

独自の研究:オープンアクセス。「UBQLN2 は ALS におけるニューロンの健康を維持するために家畜化されたレトロトランスポゾン PEG10 を抑制する」Holly H Black et al. eライフ

抽象的な

UBQLN2は、ALSにおけるニューロンの健康を維持するために、家畜化されたレトロトランスポゾンPEG10を抑制する

筋萎縮性側索硬化症 (ALS) は、進行性の運動ニューロンの機能不全と喪失を特徴とする致命的な神経変性疾患です。 ALS症例の一部はプロテアソームシャトル因子ユビキリン2（UBQLN2）の変異によって引き起こされますが、UBQLN2の機能不全から疾患に至る分子経路は依然として不明です。

今回我々は、UBQLN2がヒトの細胞および組織において家畜化されたgag-polレトロトランスポゾン「父性発現遺伝子10（PEG10）」を調節していることを実証する。

細胞内では、PEG10 gag-polタンパク質は、レトロトランスポゾンの自己プロセシングを彷彿とさせる機構で自身を切断して、遊離した「ヌクレオカプシド」フラグメントを生成します。このフラグメントは、核に特異的に局在し、軸索リモデリングに関与する遺伝子の発現を変化させます。 ALS患者の脊髄組織では、健康な対照と比較してPEG10 gag-polが上昇しています。

これらの発見は、PEG10 のレトロトランスポゾン様活性が、遺伝子発現の制御を介して ALS に寄与する機構であること、および UBQLN2 の主要な機能としての PEG10 の抑制を示唆しています。

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